L’avènement de la médecine génomique permet d’accélérer notre compréhension des causes génétiques des maladies rares, faisant passer la chasse aux gènes responsables des maladies d’une stratégie basée initialement sur le phénotype, « phenotype-first » (cohorte de patients reposant sur un phénotype similaire), à une stratégie basée initialement sur le génotype, « génotype-first » (groupe d’individus rassemblés par l'information génotypique).
Le séquençage clinique d'exomes entiers (cES) est devenu la première approche de séquençage d'ADN à haut débit pour détecter les variations pathogènes situées dans la partie du génome humain qui code pour les protéines. Cependant, 50 à 70% des patients restent toujours sans diagnostic moléculaire après un cES, plaidant pour la nécessité de pousser les analyses génétiques au-delà de l'exome et de déployer d'autres technologies de pointe pour caractériser d’autres régions du génome. Malheureusement, le gain d'informations acquis grâce à ces technologies n'est contrebalancé que par le manque de connaissances sur la signification clinique des variations de séquence identifiées dans les régions non-codantes pour les protéines.
L’équipe de recherche GAD de la FHU TRANSLAD a pour objectif de faire la lumière sur des maladies (ultra) rares dont les causes génétiques restent à identifier. En utilisant une approche en plusieurs étapes impliquant cES, séquençage du génome entier (GS) et séquençage de l’ARN (ARN-seq), séquençage de l’ADN de troisième génération (lecture longue), épigénomique et / ou protéomique, nous cherchons à identifier des variations génétiques et comprendre les mécanismes moléculaires qui sous-tendent leur implication étiologique. En utilisant des échantillons ou des lignées cellulaires dérivés du patient, impliquant au besoin la différenciation des cellules souches pluripotentes induites (iPSCs), nous cherchons à modéliser in vitro les mécanismes moléculaires responsables de maladies génétiques rares inconnues ou mal identifiées. Un accent particulier est mis sur l'introduction de l'ARN-seq dans le diagnostic et la recherche, ce qui permet de mesurer l'impact des variations génomiques détectées sur la régulation, l'épissage et la dégradation de la transcription de l'ARN.
- Notre groupe se concentre sur trois principaux domaines d’intérêt:
- Découverte de nouveaux gènes responsables de maladies et de nouveaux phénotypes associés à des gènes connus
- Identification et caractérisation de variations structurales (SV) pathogènes <30 Kb à haute résolution
- Reclassement fonctionnel des variations candidates de signification inconnue (VUS) dans les maladies (ultra) rares