Les maladies du développement avec mosaïque cutanée constituent un groupe de maladies dermatologiques affectant ses différentes composantes (vasculaire, pigmentaire, kératinocytaire et adipocytaire). Elles sont parfois associées à des hypertrophies segmentaires ou des anomalies du système nerveux central. Ces 6 dernières années plusieurs gènes ont été identifiés par plusieurs groupes internationaux dont notre équipe. Ces gènes codent des protéines appartenant aux principales voies de signalisation PIK3CA-MTOR-AKT et RAS-MAPK, des récepteurs à activité tyrosine kinase et leur ligand, des protéines G hétérotrimériques.
Depuis 2010, le séquençage à haut débit en profondeur (SHD-Profondeur) constitue une technologie innovante qui consiste à analyser à très forte profondeur (>1000) des gènes cibles afin de détecter de très faibles niveaux de variation (de l’ordre de 1%). Actuellement principalement utilisé dans le diagnostic de cancers, notre laboratoire l’a implanté principalement dans le diagnostic des patients atteints de maladies cutanées en mosaïque (cf. Figure). Cette technologie est reconnue dans la littérature pour être la plus pertinente dans ces maladies du développement avec faibles balances alléliques et pour lesquelles de nombreux gènes ont été identifiés ces dernières années.
La FHU TRANSLAD a été pionnière dans l’implantation du SHD pour le diagnostic moléculaire des pathologies rares. Le SHD-Profondeur est appliqué en routine pour le diagnostic moléculaire des anomalies cutanées en mosaïque somatique dans le cadre de la filière FIMARAD. Le CHU Dijon Bourgogne est centre de référence MAGEC (Maladies Génétique à expression cutanée) dans le cadre des pathologies en mosaïque somatique (UF9030 – Pr Pierre VABRES responsable du site, Dr Virginie CARMIGNAC coordinatrice scientifique).
En 2017, un SHD-Profondeur a été réalisé chez 169 patients avec anomalies cutanées en mosaïque somatique. Un diagnostic moléculaire positif a été obtenu chez 64 patients (38%). Au total, 19 gènes sont étudiés par SHD-Profondeur chez des patients avec anomalies cutanées en mosaïque somatique.
Identifiant de l’analyse |
Pathologie diagnostiquée |
Gène |
Mutation |
Nb examens réalisables |
Séquençage SHD ciblé des gènes HRAS et KRAS |
Nævus épidermique kératosique Nævus sébacé Syndrome de Schimmelpenning Phacomatose pigmento-kératosique Syndrome oculo-ectodermique |
HRAS (NM_001130442.1) |
p.Gly12Asp p.GLy13Arg p.Gly13Val |
20 |
KRAS (NM_004985.3) |
p.Gly12Ser p.Gly12Asp p.Gly12Val p.Gln61His p.Ala146Thr |
|||
Séquençage SHD ciblé du gène FGFR3 |
Nævus épidermique kératosique |
FGFR3 (NM_000142.3) |
p.Arg248Cys p.Ser249Cys |
5 |
Séquençage SHD ciblé du gène FGFR2 |
Nævus sébacé papillomateux Nævus acnéique |
FGFR2 (NM_000141.4) |
p.Cys382Arg p.Pro253Arg p.Tyr376Cys p.Ser252Trp |
10 |
Séquençage SHD ciblé du gène FGFR1 |
Lipomatose encéphalocrâniocutanée |
FGFR1 (NM_001174067.1) |
p.Asn546Glu p.Lys656Glu |
5 |
Séquençage SHD ciblé du gène NRAS |
Nævus mélanocytaire congénital étendu Mélanose neurocutanée |
NRAS (NM_002524.4) |
p.Gly13Arg p.Gln61Lys p.Gln61Arg p.Gln61His |
5 |
Séquençage SHD ciblé du gène BRAF |
Syringocystadénome papillifère Phacomatose pigmento-kératosique |
BRAF (NM_004333.4) |
p.Lys601Asn p.Val600Glu p.Gly596Arg |
5 |
Séquençage SHD ciblé des gènes KRT1 et KRT10 |
Naevus épidermique épidermolytique |
KRT1 (NM_006121.1) |
Séquence complète |
5 |
KRT10 (NM_000421.3) |
Séquence complète |
|||
Séquençage SHD ciblé des gènes GNAQ et GNA11 |
Angiome plan Syndrome de Sturge-Weber Phacomatose pigmento-vasculaire Mélanocytose dermique étendue |
GNAQ (NM_002072.3) |
p.Arg183Gln p.Gln209Pro |
60 |
GNA11 (NM_002067.2) |
p.Arg183Cys p.Arg183His |
|||
Séquençage SHD ciblé du gène PIK3CA-MCAP |
Syndrome MCAP |
PIK3CA (NM_006218.2) |
p.Glu726Lys p.Gly914Arg |
10 |
Séquençage SHD ciblé du gène PIK3CA-CLOVES |
Syndrome CLOVES / Klippel-Trenaunay |
PIK3CA (NM_006218.2) |
p.Glu542Lys p.Glu545Lys p.His1047Arg |
10-20 |
Séquençage SHD ciblé du gène PIK3CA |
Syndrome hypertrophique / PROS |
PIK3CA (NM_006218.2) |
Séquence complète |
100 |
Séquençage SHD ciblé du gène AKT1 |
Syndrome de Protée |
AKT1 (NM_005163.2) |
p.Glu17Lys |
10 |
Séquençage SHD ciblé du gène TEK |
Malformations veineuses Syndrome de Bean |
TEK (NM_000459.3) |
Séquence complète |
10 |
Séquençage SHD ciblé du gène RASA1 |
Malformations capillaires artério-veineuses |
RASA1 (NM_002890.1) |
Séquence complète |
5 |
Séquençage SHD ciblé du gène AKT3 |
Mégalencéphalie-polymicrogyrie-polydactylie-hydrocéphalie syndrome |
AKT3 (NM_005465.4) |
Séquence complète |
5 |
Séquençage SHD ciblé du gène PIK3R2 |
Mégalencéphalie-polymicrogyrie-polydactylie-hydrocéphalie syndrome |
PIK3R2 (NM_005027.2) |
Séquence complète |
5 |
Séquençage SHD ciblé du gène GLMN |
Malformations veineuses |
GLMN (NM_053274.2) |
Séquence complète |
5 |
Séquençage SHD ciblé du gène MTOR |
Hypomélanose d’Ito |
MTOR (NM_004958.3) |
Séquence complète |
15 |
Liste des gènes impliqués dans les anomalies du développement à manifestation cutanée en mosaïque étudiés au CHU à Dijon